HIRSUTISM

1. Pendahuluan

Pertumbuhan rambut yang berlebihan pada wanita telah menjadi perhatian para klinisi sejak lama. Beberapa istilah digunakan untuk menjelaskan kelainan tersebut. Hirsutisme digunakan untuk menjelaskan adanya pertumbuhan rambut yang berlebihan pada tempat-tempat yang sebenarnya tidak normal pada wanita, seperti pada wajah, dada atau perut. Sedangkan hipertrikosis merupakan pertumbuhan rambut yang berlebihan pada tempat-tempat yang memang biasanya ada pada wanita. Virilisasi adalah hirsutisme yang disertai tanda-tanda adanya kelebihan androgen seperti akne, suara membesar, buah dada mengecilo hipertropi klitoris, pembesaran otot dan amenorea atau oligomenorea.

2. Definisi
Hirsutisme adalah pembentukan badan rambut terminal yang tergantung androgen pada wanita dimana rambut terminal ini pada keadaan normal tidak didapatkan. Tipe rambut terminal pada pria didapatkan pada wajah, perut dan punggung dan tidak normal bila didapatkan pada wanita. Definisi ini tergantung pada etnis, dan persepsi yang berlaku umum pada masyarakat tertentu.

3. Pertumbuhan Rambut
Pertumbuhan rambut pada tubuh berada dalam stadium yang berbeda. Kestabialan pertumbuahannya secara klinis penting, karena bila terjadi gangguan menyebabkan alopesia ataupun pertumbuhan yang berlebihan.
Siklus pertumbuhan rambut terdiri dari 3 fase, yaitu fase anagen, katagen dan telogen. Fase anagen adalah fase pertumbuhan, 85-90% siklus pertumbuhan rambut berada pada fase ini. Katagen adalah fase involusi dan telogen adalah fase terakhir dari siklus. Kedua fase yang terakhir ini merupakan 10-15% siklus pertumbuhan rambut. Fase yang paling terpengaruh oleh kelaianan yang ada adalah fase anagen, misalnya pada penggunaan abat-abat tertentu.
Berdasarkan tipe rambut , dikenal 3 tipe rambut, yaitu lanugo, vellus dan terminal. Lanugo merupakan rambut yang terdapat pada bayi baru lahir, vellus terdapat pada badan orang dewasa. Sedangkan terminal adalah rambut yang ada pada kepala dan pubis. Ketebalan dan tebalnya rambut terminal bervariasi pada beberapa individu tergantung genetik dan faktor-faktor nutrisi.
Pertumbuhan rambut dipengaruhi oleh faktor hormonal yang mempengaruhi pertumbuhan rambut yaitu:
1. Androgen, terutama testosteron, merangsang pertumbuhan rambut, menambah diameter dan pigmentasi, mungkin juga meningkatkan kecepatan mitosis matrik sel.
2. Estrogen, bersifat berlawanan dengan androgen.
3. Progentin, pengaruhnya sangat kecil terhadap pertumbuhan rambut.
4. Kehamilan (tinggi estrogen dan progesteron), dapat menyebabkan sinkronnya pertumbuhan rambut.
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi pertumbuhan rambut, antara lain, suhu kulit dan aliran darah. Pertumbuhan rambut lebih cepat pada musim panas dibandingkan musim dingin.

Hanya tempat-tempat tertentu pada tubuh yang pertumbuhannya dipengaruhi oleh androgen. Tempat-tempat tersebut yaitu, wajah, leher, dada, perut, ketiak, lengan, tungkai dan pubis. Sebagian dari kepala termasuk androgen sensitif. Metabolisme androgen dalam unit pilosebaceus, melibatkan interaksi testosteron dengan reseptor androgen, dimana terjadi konversi testosteron menjadi dihidrotestosteron yang lebih poten oleh enzym 5α reduktase. Stimulasi pilosebacea oleh androgen pada tempat-tempat tersebut menyebabkan konversi vellus menjadi terminal. Sedangkan rambut pada tangan dipengaruhi oleh mekanisme androgenik ini.

4. Biosintesis Androgen
Androgen dan prekursornya diproduksi di kelenjar adrenal dan ovarium, diatur oleh luteinizing hormon (LH), dan adrenokortikotropik hormon (ACTH). Biosintesis dimulai dengan konversi kolesterol menjadi pregnenolon oleh enzim-enzim. Kemudian pregnenolon mengalami 2 tahap konversi menjadi 17-ketosteroid dehidroepiandrosteron (DHEA). Konversi ini terjadi melalui sitikrom P450 c17, yaitu suatu enzim dengan aktivitas 17α-hidroksidase dan 17-20 lyase. Secara bersamaan progesteron mengalami transformasi menjadi adrostenedion, melalui δ-5 isomerase 3β hidroksi steroid dehidrogenase (3β-HSD).
Sekresi 17-ketosteroid adrenal dimulai pada prepubertas (adrenarche) dimana terjadi perubahan dramatis dari respon kortek adrenal terhadap ACTH, dengan mensekresikan δ-5 steroid termasuk 17 hidroksi pregnenolon, DHEA dan dehidroepiandrosteron (DHEAS). Perubahan tersebut berkaitan dengan peningkatan zona retikularis dan peningkatan aktivitas enzim 17-hidroksilase dan 17-20 lyase.
Testosteron merupakan androgen sirkulasi yang paling penting. Hampir separuh testosteron serum wanita dibentuk dari konversi androstenedion dan separuhnya lagi dari sekresi kelenjer. Ovarium dan kelenjer adrenal menghasilkan testosteron pada wanita dalam jumlah yang hampir sama. Testosteron sirkulasi sekitar 85% terikat pada seks hormon binding globulin (SHBG) yang dianggap secara biologik tidak aktif, sehingga suatu peningkatan konsentrasi testosteron total yang tidak berikatan dengan SHBG, akan berikatan dengan albumin (10-15%). Sejumlah kecil (1-2%) testosteron yang benar-benar bebas. Jumlah testosteron bebas tergantung pada konsentrasi SHBG, yang meningkat pada peningkatan konsentrasi estrogen seperti pada kehamilan dan fase luteal, selama terapi estrogen (termasuk kontrasepsi oral), pada peningkatan konsentrasi hormon tiroid, sirosis hepatis. Konsentrasi SHBG menurun pada pemberian obat-obat androgenik (progestatinal agent, danazol), kelainan-kelainan androgenik (PCOS, Cushing’s sydrome), glukokortikoid, growth hormone, prolaktin, insulin dan obesitas. Untuk menimbulkan efek biologis pada jaringan target, testosteron harus dirubah menjadi suatu bentuk metabolit aktif dihidrotestosteron oleh 5α reduktase.
inal

Etiologi Hirsutisme
Beberapa penyebab pertumbuhan rambut yang berlebihan dibuat dalam sistim klasifikasi yang sederhana dan logis, seperti di bawah ini:
1. Kelebihan produksi androgen.
2. Kelebihan relatif androgen karena rendahnya binding globulin.
3. Meningkatnya respon organ-organ target.
4. Persepsi penderita.
Kelebihan produksi androgen dan konsentrasinya dalam sirkulasi
Kelebihan produksi androgen merupakan faktor yang paling sering menyebabkan hirsutisme. Sumber androgen bisa eksogen maupun endogen, tapi yang paling banyak adalah endogen. Sumber endogen utama adalah glandula adrenal dan ovarium.
Kelebihan androgen adrenal mungkin berhubungan dengan defisiensi enzym sintesis steroid, proses neoplasma ganas adrenal, ataupun keadaan-keadaan lain seperti Cushing’s sindrome. Ada 3 defisiensi enzym steroid adrenal yang telah diketahui yang berhubungan dengan hirsutisme, yaitu:
1. Defisiensi 21α-hidroksilase
2. Defisiensi 11β- hidroksilase.
3. Defisiensi 3β-ol-dehydrogenase.
Dari ketiganya yang paling sering adalah defisiensi 21α-hidroksilase, dengan prevalensi 1-10% diantara wanita-wanita dengan hirsutisme. Penyebab kelebihan androgen yang paling sering adalah kelainan ovarium, yaitu sindrom polikistik ovarium (PCO)
Kelebihan relatif androgen dan seks hormon binding globulin
Dalam keadaan normal kurang dari 3% testosteron sirkulasi dalam bentuk bebas dalam serum. Sebagian besar androgen sirkulasi dalam bentuk terikat dengan seks hormon binding globulin (SHBG). Setiap keadaan yang mempengaruhi konsentrasi SHBG dapat menyebabkan kelebihan relatif androgen sirkulasi. Beberapa kondisi yang menurunkan SHBG telah diketahui, termasuk sindroma PCO dan obesitas, sedangkan faktor lain yang mempengaruhi konsentrasi SHBG ataupun kekuatan ikatannya, yaitu penggunaan obat-obat tertentu.

Kelainan responsivitas terhadap androgen yang meningkat.
Bila androgen sampai ke target sel, akan berinteraksi dengan reseptor androgen, yang dikendalikan oleh suatu gen pada kromosom X. Testosteron dirubah menjadi dihydrotestosteron suatu androgen yang lebih kuat denganbantuan enzym 5α-reduktase. Meningkatnya aktivitas enzym 5α-reduktase menyebabkan terjadinya hirsutisme.
D. Kelainan persepsi dan image penderita
Hirsutisme merupakan keadaan yang bersifat subyektif, walaupun adanya ambang batas tertentu secara semiobtektif dengan sistim akala skoring. Skala semiobyektif merupakan skor dari beberapa tempat, seperti wajah, dada dan perineum, dimana penderita lebih mengetahui daerah tersebut, serta keadaan rambut yang sangat berbeda pada masing-masing daerah tersebut.
Pada umur belasan tahun timbulnya akne dan hirsutisme dapat menyebabkan perasaan stress, sehingga dalam pengobatannya para klinisi harus memikirkan keadaan tersebut. Hal yang harus dijelaskan kepada penderita yang mengeluhkan pertumbuhan rambut yang berlebiahan pada daerah-daerah non androgen dependen seperti pada lengan dan tungkai bawah, yaitu pertumbuhan rambut di daerah tersebut bersifat genetik dan tidak tergantung pada androgen, sehingga tidak perlu penanganan khusus pada keadaan seperti itu.

Hirsutism dapat berasal dari penggunaan agen farmakologi eksogen termasuk danazol (Danocrine), anabolic steroid, dan testosterone. Konstrasepsi oral (OC) yang mengandung levonorgestrel, norethindrone, dan norgestrel cenderung memiliki efek androgenik yang lebih kuat, sedangkan mereka yang memiliki diacetate ethynodiol, norgestimate, dan desogestrel kurang bersifat androgenik. Pengobatan-pengobatan yang menyebabkan hyperprolactinemia juga dapat menyebabkan hirsutism.


VI. Diagnosis Hirsutisme
Diagnosis hirsutisme dapat ditegakkan jika dilakukan pemeriksaan sesuai dengan algoritme yang telah ada. Tahap pertama berupa identifikasi adanya Hirsutisme tersebut. Pada beberapa kasus ditemukan karena adanya kelainan ovulasi. Walaupun secara klinis hal tersebut tidak diperhatikan oleh pasien. Sedangka pada kasus lain pasien datang dengan keluhan utama Hirsutisme, walaupun sebenarnya pertumbuhan rambut yang dia keluhkan masih dalam batas normal.
Jika Hirsutisme tersebut ditemukan namun tidak dikeluhkan oleh pasien , maka tidak perlu diberitahukan bahwa keadaan tersebut adalah abnormal, karena dapat menimbulkan masalah baru baginya. Hirsitisme dapat bersifat idiopatik, genetik ataupun familiar, sehingga riwayat perjalanan yang lengakap sangat diperlukan, khususnya saat dan kronologis terjadinya pertumbuhan rambut yang berlebihan. Pada wanita usia belasan tahun, ditentukan berapa usia menarsnya, adanya penyakit-penyakit yang pernah diderita, riwayat keluarga khususnya pertumbuhan rambut dalam keluarganya.
Pemeriksaan fisik ditujukan pada timbulnya hirsutisme dan menentukan kuantitasnya. Beberapa macam skala digunakan untuk menentukan riwayat hirsutisme. Disamping itu pemeriksa harus memperhatikan adanya akne dan virilasi serta membedakannya dengan hipertrikosis. Adanya hiperpigmentasi, acantosis nigrican merupakan pertanda insulin resisten dan sering bersamaan dengan sindroma PCO.
Hal-hal lain yang perlu diperhatikan pada pemeriksaan fisik adalah menentukan tinggi badan, berat badan dan tekanan darah. Parameter- parameter tersebut merupakan tanda adanya kelebihan androgen akibat defisiensi enzym adrenal. Pemeriksaan visual pada genetelia sksterna diperlukan untuk menentukan tanda-tanda dini dari virilasi.
Evaluasi yang adekuat dari hirsutisme memerlukan suatu metode. Sistim skoring semiobyektif merupakan metode yang sering dipakai,misalnya sistim Ferriman dan Gallwey. Batas skor yang dinyatakan sebagai hirsutisme adalah skor di atas 6. Diperlukan kerjasama dari pasien dalam menggunakan skala ini. Hasil skoring disimpan dalam file pasien, pada kunjungan berikutnya skoring dilakukan lagi untuk menilai perkembangan hirsutisme dari waktu ke waktu.
Pemeriksaan apa yang diperlukan pada pasien hirsutisme masih kontroversi. Beberapa klinisi berpendapat bahwa dengan adanya temuan klinis berupa kelainan ovulasi dan hirsutisme sudah dianggap cukup untuk memulai suatu pengobatan. Berlainan dengan klinisi lain yang merasa perlu melakukan pemeriksaan yang lebih kompleks. Jalan yang terbaik yang merupakan jalan tengah , yaitu melakukan pemeriksaan dengan mengutamakan keselamatan dan ditujukan untuk mendapatkan informasi yang berguna bagi penatalaksanaannya.
Pemeriksaan yang dianjurkan adalah sebagai berikut:
A. Pemeriksaan produksi androgen
1. Testosteron (total dan bebas)
2. DHEAS
3. 17-Hydroxyprogestrone (sampel pagi hari)
4. 3 α androstenadiol glukoronide
B. Pemeriksaan kelainan-kelainan medis yang menyertai
1. Kelainan ovulasi (FSH dan LH)
2. Disfungsi Thyroid
3. Hiperprolaktinemia
C. Pemeriksaan lainnya
1. Androstenedion
2. Tes provokasi
a. Tes stimulasi kortikotropin
Penentrran insulin resistensi Causes of Hirsutism, Associated Laboratory Findings, and Recommended Additional Testing
Diagnosis
Testosterone
17-OHP
LH/FSH
Prolactin
DHEAS
Cortisol
Additional testing
Congenital adrenal hyperplasia
Normal to increased
Increased
Normal/normal
Normal
Normalto increased
Normal to decreased
ACTH stimulation may be necessary to make diagnosis.
Polycystic ovary syndrome
Normal to increased
Normal
Normal to increased LH and decreased to normal FSH
Normal to increased
Normal to increased
Normal
Primarily a clinical diagnosis Consider laboratory testing and ultrasonography of ovaries to rule out other disorders/tumors. Consider screening lipids, glucose.
Ovarian tumor
Increased
Normal
Normal/normal
Normal
Normal
Normal
Ultrasonography or CT to image tumors
Adrenal tumor
Increased
Normal
Normal/normal
Normal
Increased
Normal to increased
Ultrasonography or CT to image tumors
Pharmacologic agents (exogenous)
Normal
Normal
Normal/normal
Normal
Normal
Normal
Withdrawal of offending agent recommended
Idiopathic
Normal
Normal
Normal/normal
Normal
Normal
Normal

Familial
Normal
Normal
Normal/normal
Normal
Normal
Normal

17-OHP = 17a-hydroxyprogesterone; LH = luteinizing hormone; FSH = follicle-stimulating hormone; DHEAS = dehydroepiandrosterone sulfate; ACTH = adrenocorticotropic hormone; CT = computed tomography.
Adapted with permission from Gilchrist VJ, Hecht BR. A practical approach to hirsutism. Am Fam Physician 1995;52:1841.

Untuk mengetahui produksi androgen terdapat bebrapa cara. Testosteron total atau bebas dapat diukur. Pengukuran testosteron total dapat menggambarkan kelebihan androgen secara kasar, demikian juga dengan pengukuran DHEAS. Sedangkan pengukuran testosteron bebas akan lebih baik untuk membuktikan adanya kelebihan androgen. Secara klinis batas nilai normal testosteron bebas cukup besar, dalam pelaksanaan klinisnya. Sebagai alternatif lain adalah pengukuran SHBG.
Pemeriksaan tentang defisiensi enzim adrenal yang simpel adalah mengukur kadar 17-Hydroxyprogestrone pada sampel pagi hari. Untuk mengetahui adanya kelainan medis penyerta, perlu dilakukan pemeriksaan untuk mendeteksi adanya gangguan ovulasi, disfungsi tiroid ataupun produksi prolaktin yang berlebihan, jika dari hasil anamnesis maupun pemeriksaan klinis didapatkan tanda-tanda kemungkinan adanya gangguan-gangguan tersebut.
Pasien dengan riwayat keluarga terdapat defisiensi enzim adrenal perlu diprioritaskan untuk dilakukan test provokasi adrenal. Pemeriksaan tambahan lain yang berguna untuk menentukan diagnosis akhir antara lain USG ovarium dan kelenjar-kelenjar adrenal, CT atau MRI adrenal.
VII. Terapi
A. Metode Fisik Penghilangan Rambut
1. Bleaching. Hydrogen peroxide dapat digunakan untuk penyamaran pada rambut facial yang terpigmentasi. Namun demikian, kadang-kadang, hal ini mengarah pada diskolorasi kulit.
2. Pencukuran. Tindakan ini tidak mempengaruhi tingkat pertumbuhan rambut. Efek sampingnya meliputi iritasi dan pseudofolliculitis.
3. Elektrolisis. Hal ini merupakan cara efektif untuk menghilangkan rambut secara permanen. Meski demikian prosedurnya sangat bergantung pada operator. Demikian pula, laser dapat digunakan untuk memproduksi cahaya monochromic, yang secara khusus terserap dalam kulit dan menghasilkan energi termal untuk menghasilkan folikel rambut.
4. Pengarungan berat badan. Hirsutisisme lebih lazim pada wanita gemuk dengan PCOS dibandingkan pada wanita kurus. Sehingga, kurangnya berat badan tubuh pada wanita obesitas dapat mengakibatkan berkurangnya rambut tubuh.

B. Metode Farmakologi
Pil kontrasepsi oral. Kontrasepsi oral akan menekan aktivitas varian androgen dan menambah sex hormone-binding globulin (SHBG), sehingga menurunkan testosteron bebas. Kontrasepsi oral yang mengandung norethisterone atau levonorgestrel hendaknya dihindari, karena berpotensi memperburuk hirsutisisme. Kombinasi antara pil kontrasepsi oral dengan anti-androgen cyproterone acetate (Dianette*) lebih efektif.
Cyproterone acetate. Cyproterone acetate akan mengurangi hirsutisisme dengan dua cara. Zat ini merupakan antagonis reseptor androgen pada kulit dan juga memiliki aktivitas progestogen yang akan menghambat sekresi gonadotrophin, sehingga meningkatkan produksi ovarian androgen. Hal ini harus dilakukan pada suatu kontrasepsi efektif (biasanya pil kontrasepsi oral), karena paparan pada trimester pertama kehamilan dapat mengarah pada feminisasi fetus laki-laki. Cyproterone acetate dewasa ini digunakan di Eropa dan dijual sebagai kontrasepsi oral dengan nama Diane-35 atau Dianette (2 mg cyproterone acetate dan 35µg ethinylestradiol/tablet; Schering AG, Berlin, Germany) atau Androcur (50 mg/tablet, Schering AG, Berlin, Germany). Efek samping potensialnya meliputi hilangnya libido, berat badan turun, mudah lelah, payudara menjadi lembek, rasa tidak enak pada gastrointestinal, dan sakit kepala.
Spironolactone. Spironolactone merupakan antagonis aldosterone oral dengan sifat anti-androgenic. Dengan peningkatan metabolic clearance dan pengurangan aktivitas 5-alpha-reductase kutan, terjadi pengurangan terhadap bioavailability testosterone. Hal ini terjadi dengan mengkomplekskan reseptor androgen intrasel, yang membentuk reseptor biologis tidak aktif. Karena efek diuretik potassium-sparing, tingkat potasium serum hendaknya dipantau pada awal perawatan.
Flutamide. Flutamide adalah antiandrogen nonsteroid yang dapat mencegah kenaikan kadar androgen dan/atau menghambat ikatan nuclear pada struktur seks sekunder. Flutamide dengan reseptor androgen nuklear akan menjadi bentuk komplek yang tidak aktif. Ada beberapa laporan yang menunjukkan bahwa flutamide mempunyai keefektifan untuk pengobatan hirsutisme. Flutamide tidak mempunyai aktivitas glukokortikoid, P-like, androgenik atau antigonadotropik. Flutamide juga tidak mempunyai efek yang significant pada pulsasi LH atau terhadap respon LH dan FSH pada GnRH. Dilaporkan bahwa setelah pengobatan Flutamide selama 9 bulan atau 1 tahun dengan dosis yang sama menunjukkan hasil yang sama.
Finasteride. Ini merupakan inhibitor 5-alpha-reductase, yang merupakan akibat mode aksi secara signifikan tetragenik (potensi feminisasi janin laki-laki), sehingga kontrasepsi efektif harus sering digunakan. Pemakaian finasteride hendaknya dibatasi hanya pada beberapa kasus parah saja, di bawah pengawasan pusat tersierPencegahan terjadinya stimulasi pertumbuhan rambut lebih lanjut
.
REFERAT



HIRSUTISME




Oleh :
dr Husnul Abid


Pembimbing :
dr Zain Alkaf,SpOG(K)



SUB BAGIAN ENDOKRINOLOGI & REPRODUKSI
BAGIAN OBSTETRI GINEKOLOGI
RSUP Dr SARDJITO/UNIVERSITAS GADJAHMADA
YOGYAKARTA
2008